2022年11月9日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)林普利塞（商品名：因他瑞?）的新藥上市申請，用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

林普利塞是恒瑞醫(yī)藥引進(jìn)的1類新藥，由瓔黎藥業(yè)研發(fā)，是一種磷脂酰肌醇3-激酶-δ（Phosphoinositide 3-kinase-δ，PI3Kδ）小分子抑制劑，在2022 年公布的林普利塞治療R/R FL患者的中國II期臨床試驗最新數(shù)據(jù)顯示，林普利塞治療R/R FL患者的有效率接近百分之八十，并表現(xiàn)出可控的安全性[1]。

2021年2月，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，瓔黎藥業(yè)授予恒瑞醫(yī)藥針對林普利塞在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨家商業(yè)化權(quán)益。林普利塞此次獲批上市，成為我國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑，有望為我國R/RFL患者帶來新的治療選擇。林普利塞也是恒瑞醫(yī)藥合作產(chǎn)品中第一個獲批上市的創(chuàng)新藥，為公司開放合作成果落地拉開了序幕，未來公司將與合作伙伴共同努力推動更多創(chuàng)新成果取得進(jìn)展、惠及更多患者。

(相關(guān)資料圖)

淋巴瘤治療需求迫切，PI3Kδ抑制劑針對性強(qiáng)

淋巴瘤是中國常見的惡性腫瘤之一[2]。世界衛(wèi)生組織GLOBOCAN 2020 顯示，2020年中國新發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者人數(shù)達(dá)92,834例，其中男性NHL發(fā)病率和死亡率居全部惡性腫瘤的第十位[3]。FL是起源于濾泡中心B細(xì)胞的一類非霍奇金淋巴瘤，是NHL中最常見的類型之一，占所有NHL病例的10%-20%[3]。隨著包括抗CD20單克隆抗體等藥物的臨床應(yīng)用，F(xiàn)L患者的生存及預(yù)后得到了改善。但是FL仍是一類無法治愈的疾病，經(jīng)過一線免疫化療后仍約有20%患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，該類患者預(yù)后較差，亟需更加安全有效的治療藥物以誘導(dǎo)患者深度且持久的緩解，改善患者生存及預(yù)后情況[3]。近年來新型靶向藥物的研發(fā)，包括PI3Kδ抑制劑等，推動了淋巴瘤領(lǐng)域精準(zhǔn)治療的發(fā)展，也為復(fù)發(fā)難治淋非霍奇金巴瘤患者帶來新的選擇。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號通路參與細(xì)胞生長、增殖、分化、運動、存活和細(xì)胞內(nèi)運輸?shù)壬砘顒樱瑢?xì)胞正常功能的維持具有重要生理意義[4]。PI3Kδ是PI3Ks蛋白家族中的一員，主要存在于白細(xì)胞中，PI3Kδ信號在多種B細(xì)胞淋巴瘤中處于活化狀態(tài)。PI3Kδ在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞（B細(xì)胞和部分T細(xì)胞）以及先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中具有重要作用[5]，因此，被認(rèn)為是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的理想靶點之一。

歷時十年研發(fā)，林普利塞深入探索淋巴瘤治療

林普利塞作為我國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑，歷經(jīng)了近十年的研發(fā)路。2013年，瓔黎藥業(yè)首次合成化合物YY-20394（林普利塞），其通過雙重作用機(jī)制，一方面可降低AKT磷酸化水平，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]；另一方面，林普利塞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，對腫瘤免疫微環(huán)境具有調(diào)節(jié)作用，協(xié)同腫瘤細(xì)胞的凋亡作用共同發(fā)揮抗腫瘤效果[7]。

2018年起，林普利塞在淋巴瘤領(lǐng)域開展了一系列臨床研究，多項研究結(jié)果均顯示出其治療不同亞型的非霍奇金淋巴瘤具有積極效果。

2022歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）年會公布了林普利塞治療R/R FL患者的中國II期臨床試驗的最新數(shù)據(jù)[1]，納入至少接受過2次全身治療的R/R FL患者，接受林普利塞80mg治療，口服，每日一次。結(jié)果顯示，患者總緩解率（ORR）為79.8%，疾病控制率（DCR）達(dá)96.6%，12個月總生存（OS）率為91.4%；中位至緩解時間（mTTR）為1.9個月；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為13.4個月，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為12.3個月。安全性方面，林普利塞大多數(shù)不良反應(yīng)可控，患者總體耐受性良好。

林普利塞除在B細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出積極的療效和可控的安全性外，在T細(xì)胞淋巴瘤治療領(lǐng)域也有不俗表現(xiàn)。林普利塞治療難治或復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤（R/R PTCL）的一項Ib研究[8]共納入43例R/R PTCL患者，接受口服林普利塞80mg治療，每日一次。在41例可評估療效的患者中，ORR為61.0%，DCR為90.0%，mPFS為10.3個月。在43例患者的安全性分析中，未出現(xiàn)非預(yù)期毒性。

林普利塞的高選擇性體現(xiàn)在其對PI3Kδ的選擇較其他三種亞型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ）選擇倍數(shù)均大于30[9]，進(jìn)而有助于降低因抑制其他亞基而易出現(xiàn)的高血糖、高血壓及腹瀉等不良反應(yīng)[10]，為藥物安全性保駕護(hù)航。同時，林普利塞的給藥方式為口服給藥，給藥頻次為一日一次且不受餐食影響，不同于注射給藥或注射與口服給藥聯(lián)合方案，更有助于提升患者依從性，便于臨床長期治療和有效管理。

中國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑獲批，林普利塞致力惠及更多患者

2020年9月，林普利塞已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的針對用于R/R FL的突破性療法認(rèn)定。此次正式獲批上市，標(biāo)志著林普利塞作為中國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑全面投入應(yīng)用，有望進(jìn)一步完善目前R/R FL、R/RPTCL等非霍奇金淋巴瘤的治療方案，為更多中國淋巴瘤患者帶來新的治療選擇。

據(jù)悉，基于多項臨床研究驗證及獨特的藥物作用機(jī)制，林普利塞目前已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的針對FL、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤三項適應(yīng)癥的孤兒藥資格認(rèn)定。

恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理、全球研發(fā)總裁張連山博士表示：林普利塞的上市不僅可以進(jìn)一步豐富公司血液腫瘤產(chǎn)品管線，也可與公司現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用探索，服務(wù)于更多患者。作為創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥始終堅持以患者為中心進(jìn)行研發(fā)創(chuàng)新，同時也積極開展與國內(nèi)外優(yōu)秀同行的合作，在優(yōu)勢互補(bǔ)中促進(jìn)創(chuàng)新來源多元化，攜手推進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展。

瓔黎藥業(yè)研發(fā)總裁兼上海瓔黎藥業(yè)總經(jīng)理許祖盛博士表示：林普利塞是公司自主研發(fā)并成功上市的第一個創(chuàng)新藥品，對瓔黎藥業(yè)來說是重大的里程碑事件。感謝參與林普利塞臨床研究的患者、科學(xué)家、臨床醫(yī)生及合作者們的付出，感謝監(jiān)管部門對林普利塞的認(rèn)可。我們很欣慰林普利塞迎來了第一個適應(yīng)癥，為復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤患者提供了全新、突破性的治療選擇。瓔黎藥業(yè)期待與恒瑞醫(yī)藥的深度融合，全面加速因他瑞?的商業(yè)化進(jìn)程，為淋巴癌患者帶來治療和緩解的新希望。同時，瓔黎藥業(yè)將繼續(xù)致力于最大化發(fā)揮林普利塞的價值，更廣泛地評估其在其他適應(yīng)癥上的療效，并繼續(xù)推進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新與管線開發(fā)，早日惠及更多患者。

參考文獻(xiàn)：

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