秋天到了，我們可能都有過這樣的經(jīng)歷，當(dāng)年輕人還穿著短袖甚至短褲的時候，身邊的老年人有些已經(jīng)穿上了馬甲，甚至早早就穿上了毛衣毛褲。

近日，來自耶魯大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校的研究者們在權(quán)威期刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了研究成果。科學(xué)研究表明，這些老年人不抗凍并不是因為他們不健康，而是因為他們在衰老的過程中丟失了抗凍的細胞。

衰老會損害整合的免疫代謝反應(yīng)，這種反應(yīng)已進化為在恒溫環(huán)境中維持核心體溫，以抵御寒冷應(yīng)激、感染和飲食限制。脂肪組織炎癥調(diào)節(jié)了產(chǎn)熱應(yīng)激反應(yīng)，但脂肪駐留的細胞如何引起老年人的產(chǎn)熱失敗尚不清楚。

研究者們定義了脂肪宿主免疫系統(tǒng)的改變，并確定 2 型先天淋巴細胞(ILC2s)在衰老過程中丟失。通過補充 IL-33 將老齡小鼠的 ILC2 數(shù)量恢復(fù)到成年小鼠的水平，但是未能使老齡小鼠免于代謝損傷和增加寒冷誘導(dǎo)的致死率。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示老年 ILC2 存在固有缺陷，成年 ILC2 的轉(zhuǎn)移足以保護老年小鼠抵御寒冷。因此，研究表明了衰老過程中脂肪 ILC2s 的功能缺陷導(dǎo)致了產(chǎn)熱性衰竭。

圖|脂肪駐留免疫層在衰老過程中的變化(來源：Cell Metabolism)

衰老導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪免疫區(qū)的改變

許多生理保護機制隨著年齡的增長而下降，這導(dǎo)致了研究者們進行假設(shè)，脂肪駐留免疫區(qū)在衰老過程中變得功能失調(diào)。

為了概括成年和老年小鼠中內(nèi)臟脂肪組織 (VAT) 駐留免疫區(qū)的特征，研究者們進行了血管內(nèi)(IV)標(biāo)記以分離唯一的組織駐留細胞，然后進行單細胞 RNA 測序。與之前的研究一致，研究者們發(fā)現(xiàn)除了巨噬細胞有所損失之外，其余的 CD4 和 CD8 ab T 細胞、B 細胞和調(diào)節(jié)性 T 細胞都有所增加。研究還發(fā)現(xiàn)老年脂肪組織中 NK 和 NKT 細胞的嚴重損失。其中最顯著的變化是 2 型先天淋巴細胞幾乎完全喪失，研究通過流式細胞術(shù)驗證了這一點。

研究者們對老齡化的過程當(dāng)中，內(nèi)臟脂肪組織(VAT)中 ILC2s 的丟失特別感興趣，因為它們在促進代謝健康和耐寒性方面起著重要作用，而這兩者在老齡化過程中都會受損。

ILC2s 在生命早期出現(xiàn)，然后保留在各自的組織中。與這些數(shù)據(jù)一致，研究發(fā)現(xiàn) VAT ILC2s 在整個生命周期中都保持組織駐留，ILC2s 是 IL-5 的重要來源，因此是 VAT 中嗜酸性粒細胞的主要調(diào)節(jié)因子。與最近的一項研究一致，研究者們還發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，雄性和雌性小鼠中的嗜酸性粒細胞都會減少。

IL-33 失調(diào)是老年脂肪組織中 ILC2 丟失的基礎(chǔ)

IL-33 是調(diào)節(jié) VAT 中 ILC2s 的主要存活細胞因子。IL-33 由年輕小鼠的 PDGFRa + 間充質(zhì)祖細胞以及血管周圍和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。

但是，當(dāng)研究者們使用整個 VAT 基質(zhì)血管部分的 scRNA 序列檢測老年小鼠中哪些細胞類型表達 Il33 時，研究沒有檢測 Pdgfra + 簇中 IL-33 的表達，而是發(fā)現(xiàn)在老年小鼠中，幾乎所有 IL-33 的表達都局限于表達間皮細胞標(biāo)記物 Msln 的一簇細胞。

這些數(shù)據(jù)表明，脂肪組織中IL-33的細胞來源在衰老過程中發(fā)生了改變。

老化 ILC2s 中的細胞固有缺陷導(dǎo)致冷激發(fā)期間產(chǎn)熱受損

冷激發(fā)后，IL-33 處理的老年小鼠的產(chǎn)熱反應(yīng)意外受損和死亡率增加，增加了老年 IL-C2s 和可能的嗜酸性粒細胞擴增是致病性的可能性。

研究者們在研究中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致衰老脂肪組織中 2 型先天淋巴細胞(ILC2s)的數(shù)量和功能喪失的細胞內(nèi)在和外在機制。雖然 ILC2s 在介導(dǎo)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)產(chǎn)熱方面有著重要作用，但是恢復(fù)舊的 ILC2s 不僅沒有改善老年小鼠的狀況，相反卻破壞了它的組織內(nèi)的環(huán)境平衡，對冷刺激的敏感性反而增加了。

研究者們表示，這項研究存在著局限性。盡管研究者們確認雄性和雌性小鼠的所有表型，但老年小鼠可用性的限制阻止了所有分析在兩性中進行。特別是過繼轉(zhuǎn)移實驗和 RNA-seq 實驗只能在雌性小鼠中進行。同樣，研究無法獲得健康的老年人 VAT，以測試小鼠和人類是否具有相似的 ILC2 丟失模式。

未來的研究致力于揭示負責(zé)細胞類型，并測試需要如何長期阻斷負責(zé)細胞因子，以確定 ILC2 在發(fā)病過程中下降的完整機制衰老。最后，研究無法精確指出舊 ILC2s 在冷激期間導(dǎo)致致死的確切機制，未來需要轉(zhuǎn)錄組學(xué)以外的功能分析來揭示舊 ILC2s 的這種有害作用。

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關(guān)鍵詞： 不抗 為啥 年紀(jì) ILC2s 細胞 固有缺陷導(dǎo)致